2015年6月，德國(guó)波鴻魯爾大學(xué)兒童醫(yī)院的燒燒病房接收了一名7歲兒童患者。該患者患有交界性大皰性表皮松解癥（JEB），全身80%的皮膚損傷丟失。在監(jiān)護(hù)人簽署知情書(shū)、當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)同意及德國(guó)波鴻魯爾大學(xué)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)同情使用的前提下，醫(yī)院對(duì)這名7歲的兒童患者實(shí)施了表皮干細(xì)胞基因療法。

8個(gè)月后，也就是2016年2月，這名兒童重獲健康皮膚并出院，至今正常。北京時(shí)間11月9日凌晨，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）在線發(fā)表了這項(xiàng)由Michele De Luca等多名意大利和德國(guó)研究人員共同完成的治療成果研究。

交界性大皰性表皮松解癥，也稱(chēng)致死性大皰性表皮松解癥，常呈染色體隱性遺傳?；颊咭坏┦艿捷p微創(chuàng)傷甚至與他人接觸，都會(huì)導(dǎo)致表皮透明層出現(xiàn)水皰和腐蝕。長(zhǎng)期大面積的皮膚創(chuàng)傷嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，這類(lèi)患者通常伴有復(fù)發(fā)性感染和疤痕，更嚴(yán)重的是最終會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y。

目前，全球有大約10萬(wàn)人患有不同類(lèi)型的大皰性表皮松解癥（EB）。在此項(xiàng)研究之前，交界性大皰性表皮松解癥還沒(méi)有徹底的治療方法，能做到的僅僅是緩解痛苦的臨床癥狀。而超過(guò)40%的患者都活不到青少年時(shí)期。

此前的研究已發(fā)現(xiàn)，對(duì)交界性大皰性表皮松解癥患者來(lái)說(shuō)，層粘連蛋白332是“救命”蛋白。

層粘連蛋白332是一種三異聚體蛋白，以前被稱(chēng)為層粘連蛋白-5，是層粘連蛋白家族中的一個(gè)主要成員。層粘連蛋白332由LN 3、LN 3和LN 2鏈組成，并分別由LAMA3、LAMB3、LAMC3基因進(jìn)行編碼，正是這三個(gè)基因的隱形遺傳的突變會(huì)導(dǎo)致交界性大皰性表皮松解癥。

除此之外，編碼XVII型膠原蛋白和6 4整合素的基因的突變也會(huì)導(dǎo)致該病。

基因突變導(dǎo)致層粘連蛋白缺失往往會(huì)使得患者出生不久后即死亡。而在幸存者身上，層粘連蛋白變得很少，半橋粒（連接層粘連蛋白和細(xì)胞骨架微絲）也退化或者沒(méi)有。

德國(guó)波鴻魯爾大學(xué)兒童醫(yī)院接收的這名7歲患者已飽受這一罕見(jiàn)皮膚遺傳病折磨多年。其攜帶LAMB3內(nèi)含子14純合子剪接受體突變，自出生后就出現(xiàn)全身性水皰，四肢、后背和兩肋處尤為嚴(yán)重。

這名兒童患者入院則是在病情嚴(yán)重惡化危機(jī)生命之際。在入院六周前，該兒童不幸感染有“噬肉菌”之稱(chēng)的金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌。而就在醫(yī)院接收后不久，這名兒童60%總體表面積的表皮全部丟失。

研究團(tuán)隊(duì)提到，在接下來(lái)的幾周，所有的治療方案都宣告失敗，而患者的近期預(yù)后（預(yù)測(cè)疾病的可能病程和結(jié)局）也很不樂(lè)觀。在傳統(tǒng)的皮膚燒燒等治療中，皮膚移植一般都采用自體皮膚“拆東墻補(bǔ)西墻”的方式。但對(duì)此番涉及的這名患者來(lái)說(shuō)，不僅 “無(wú)墻可拆”，即使能“拆”也是同樣不健康的皮膚。

最終治療團(tuán)隊(duì)決定為這名兒童實(shí)施表皮干細(xì)胞基因療法。也就是利用患者身體上無(wú)大皰區(qū)域的皮膚細(xì)胞，培養(yǎng)了原代角化細(xì)胞，并利用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體對(duì)其進(jìn)行基因改造以抑制LAMB3基因的非突變形式，借此重建表皮。最后將轉(zhuǎn)基因表皮移植物轉(zhuǎn)移到患者身上。

入院四個(gè)月后，也就是2015年的10月和11月，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)對(duì)患者所有丟失皮膚處（總面積近0.85平方米）都進(jìn)行了移植治療。在第一次手術(shù)時(shí)，這名兒童患者80%總體表面積的表皮已完全丟失。

患者于2016年2月正式出院。論文中提到，他的表皮目前穩(wěn)定健康，和真皮連接完好，能抵抗外力損傷。沒(méi)有出現(xiàn)水皰、瘙癢等癥狀，也無(wú)需藥膏或藥物治療。

皮膚移植后的4個(gè)月、8個(gè)月、21個(gè)月，醫(yī)療人員分別對(duì)患者進(jìn)行了10處隨機(jī)鉆取活檢。結(jié)果顯示，表皮均保持正常形態(tài)，研究團(tuán)隊(duì)也未發(fā)現(xiàn)水皰、腐蝕或表皮和真皮分離的現(xiàn)象?；驒z測(cè)顯示再生表皮也僅由基因改造的角質(zhì)細(xì)胞組成。

移植之后，“救命”蛋白層粘連蛋白332- 3出現(xiàn)在表皮和真皮的連接處。另外，表皮的最下層基底層含有正常數(shù)量的層粘連蛋白332- 3、層粘連蛋白332- 2和 6 4整合素。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)克隆跟蹤還發(fā)現(xiàn)，再生的表皮僅依靠數(shù)量有限的長(zhǎng)壽命、能自我更新的干細(xì)胞來(lái)維持，這些細(xì)胞能產(chǎn)生祖細(xì)胞并最終分化成角質(zhì)細(xì)胞。絕大多數(shù)的短暫擴(kuò)充細(xì)胞（表皮干細(xì)胞的子代細(xì)胞）在皮膚移植后的數(shù)周內(nèi)即逐漸消失。

研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，這一治療方案對(duì)早在兒童時(shí)期就被診斷為交界性大皰性表皮松解癥的患者尤為合適。研究人員建議在出生時(shí)即可采集表皮干細(xì)胞以作預(yù)防。

研究團(tuán)隊(duì)總結(jié)稱(chēng)，基因改造表皮干細(xì)胞能可再生形成功能完整的表皮，甚至和正常的表皮難以區(qū)分。這一成功結(jié)果同樣可以為其他類(lèi)型的大皰性表皮松解癥采取干細(xì)胞基因療法相提鋪開(kāi)了道路。

（原標(biāo)題：罕見(jiàn)皮膚遺傳病被攻克：7歲兒童通過(guò)干細(xì)胞基因療法重獲表皮）